Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) je retka stečena genetska bolest, što znači da se ne nasleđuje i ne može preneti na decu. Javlja se kod muškaraca i žena u različitim životnim dobima, ali se dijagnoza najčešće postavlja u ranoj odrasloj dobi. Smatra se poremećajem koštane srži, a svake godine se dijagnostikuje oko 3,5* do 5,7† novih slučajeva PNH na milion ljudi (2,3), dok 13† do 38* ljudi na milion živi sa ovom bolešću (2,3).
Osobe sa PNH mogu imati širok spektar simptoma. Najčešći su: umor, otežano gutanje (disfagija), kratak dah (dispneja), anemija (smanjen broj crvenih krvnih zrnaca), žutilo kože i očiju (ikterus), bol u stomaku, erektilna disfunkcija (kod muškaraca) i tamna ili crvena mokraća (hemoglobinurija), posebno ujutru. Otežano gutanje, bol u stomaku i erektilna disfunkcija nastaju zbog poremećenog rada glatkih mišića izazvanog PNH-om.
PNH nastaje zbog genetske promene ili mutacije u PIG-A genu. Ova mutacija dovodi do toga da krvne ćelije nemaju važne GPI-vezane proteine. Ti proteini normalno štite krvne ćelije od napada imunog sistema. Kada ovih proteina ima manje (ili potpuno izostanu), crvena krvna zrnca bivaju uništena delovanjem komplement sistema u procesu koji se zove hemoliza, što dovodi do mnogih simptoma PNH-a.
PNH takođe može uzrokovati ozbiljne komplikacije kao što su krvni ugrušci, koji mogu dovesti do moždanog udara ili drugih po život opasnih stanja. Jedno istraživanje o osobama sa PNH (koje su delom koautori bili i sami pacijenti) pokazalo je da pacijenti često prijavljuju i simptome poput anksioznosti, gubitka apetita i bolova u grudima, što ističe koliko se PNH može različito manifestovati kod svakoga.
Iako je PNH ozbiljno oboljenje, tretmani su se značajno poboljšali poslednjih godina. Trenutno je jedini lek za PNH transplantacija koštane srži, ali PNH-specifični tretmani mogu smanjiti simptome, poboljšati kvalitet života i sprečiti ozbiljne komplikacije. Ipak, ovi tretmani nisu dostupni svim pacijentima u svim zemljama zbog njihove visoke cene.
*Procena zasnovana na studiji koja je koristila podatke prikupljene u centralnoj PNH dijagnostičkoj laboratoriji koja je služila 14 bolnica i 3,8 miliona pacijenata u Engleskoj između 2004. i 2018.
† Procena zasnovana na studiji koja je koristila podatke američkih osiguravajućih društava iz >30 miliona pacijenata između 2015. i 2018. (incidenca) ili tokom 2017. (prevalenca). ASTRO Journals
- Hill i saradnici. Nat Rev Primers 2017.
2. Richards i saradnici. Eur J Haematol 2021.
3. Jalbert i saradnici. ASH 2019; sažetak.
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) je retko oboljenje krvi sa širokim spektrom simptoma, koji se mogu značajno razlikovati od pacijenta do pacijenta. Kod nekih osoba simptomi mogu biti veoma izraženi, dok drugi imaju blage simptome ili ih uopšte nemaju.
Bolest prvenstveno zahvata crvena krvna zrnca, uzrokujući njihovu razgradnju (hemolizu), ali to može dovesti i do drugih komplikacija širom organizma. Simptomi PNH nastaju kao posledica razgradnje crvenih krvnih zrnaca (hemolize) i njenog uticaja na različite organe i telesne sisteme.
Svaka osoba sa PNH može ove simptome ispoljavati drugačije, a oni se mogu menjati tokom vremena. Rano prepoznavanje i lečenje mogu značajno doprineti boljoj kontroli bolesti. Važno je napomenuti da pacijenti prijavljuju i širi spektar simptoma od ovde navedenih, za koje smatraju da su povezani sa PNH.
Zajednička istraživačka studija sprovedena u saradnji sa pacijentima identifikovala je i simptome poput bolova u zglobovima, nadutosti i osetljivosti na promene temperature, za koje pacijenti smatraju da bi istraživači i kliničari trebalo dodatno da ih ispitaju u kontekstu PNH.
Najčešće prepoznati simptomi PNH uključuju:
Umor:
Jedan od najčešćih simptoma PNH, često povezan sa anemijom, ali se može javiti i nezavisno od nje. Kod osoba sa PNH, umor je često znatno izraženiji nego kod drugih tipova anemije. Pacijenti opisuju umor kao bezvoljnost, osećaj težine u ekstremitetima, probleme sa spavanjem, ali i poteškoće u kognitivnom funkcionisanju, poput problema sa koncentracijom ili pamćenjem.
Anemija:
Nastaje kada telo nema dovoljan broj crvenih krvnih zrnaca zbog hemolize. Može izazvati slabost, vrtoglavicu i bledilo kože.
Tamna mokraća braon, crvene ili narandžaste boje (hemoglobinurija):
Tokom razgradnje crvenih krvnih zrnaca oslobađa se „slobodni hemoglobin“ u krvotok, koji se potom izlučuje putem mokraće, dajući joj tamnu ili crvenkastu boju. Može se javiti u bilo koje doba dana.
Bol u stomaku (distonija glatke muskulature):
Kada se PNH eritrociti razgrađuju (hemoliza), njihov sadržaj, naročito hemoglobin, oslobađa se u cirkulaciju. Hemoglobin se vezuje za azot-monoksid (koji je neophodan za pravilno funkcionisanje mišića creva i drugih glatkih mišića). Prisustvo slobodnog hemoglobina u krvi dovodi do smanjenog nivoa azot-monoksida, što izaziva grčeve u crevima i bol u stomaku.
Žutica:
Bilirubin je produkt razgradnje hemoglobina koji se normalno obrađuje u jetri. Kada je stepen hemolize veoma visok, jetra ne može dovoljno brzo da preradi bilirubin, što dovodi do pojave žutice- žutila kože i beonjača.
Otežano gutanje (disfagija):
Poremećaj funkcije glatke muskulature može otežati gutanje, dovesti do nelagodnosti ili gubitka telesne mase. Slobodni hemoglobin u krvi snižava nivo azot-monoksida i može zahvatiti i jednjak, uzrokujući poteškoće pri gutanju.
Kratak dah (dispneja):
Nastaje usled smanjenog broja crvenih krvnih zrnaca i smanjene količine kiseonika u organizmu, što otežava disanje, naročito tokom fizičke aktivnosti. Može se javiti i zbog povišenog pritiska u plućima (plućna hipertenzija), koji se ponekad razvija kod PNH.
Krvni ugrušci (tromboza):
PNH nosi veoma visok rizik od stvaranja opasnih krvnih ugrušaka, koji se mogu javiti bilo gde u telu, uključujući i neuobičajena mesta poput vena jetre, oblasti oko mozga ili drugih delova tela. Simptomi tromboze se razlikuju i zavise od mesta nastanka i veličine ugruška.
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) može dovesti do ozbiljnih komplikacija, prvenstveno usled stalne razgradnje crvenih krvnih zrnaca. Ove komplikacije mogu zahvatiti različite delove organizma, uticati na kvalitet života i potencijalno dovesti do po život opasnih stanja. Dok neki pacijenti imaju malo ili nimalo komplikacija, drugi se suočavaju sa značajnim zdravstvenim rizicima koji zahtevaju pažljivo lečenje i redovno praćenje. Najopasnije komplikacije uključuju krvne ugruške, oštećenje bubrega i otkazivanje organa, među ostalim.
Važno je naglasiti da i pacijenti sa malo ili bez izraženih simptoma mogu razviti komplikacije. Komplikacije koje se javljaju kod osoba sa PNH mogu se menjati tokom vremena.
Najčešće komplikacije PNH uključuju:
Krvne ugruške (tromboza):
PNH značajno povećava rizik od nastanka krvnih ugrušaka na neuobičajenim mestima, poput vena jetre, područja oko mozga ili abdomena. Ovi ugrušci mogu dovesti do teških zdravstvenih problema, uključujući moždani udar, srčani udar ili plućnu emboliju (zapušenje krvnih sudova u plućima). Tromboza je najčešći uzrok smrti kod pacijenata sa PNH.
Oštećenje bubrega:
Oštećenje bubrega može varirati od blagih poremećaja do bubrežne insuficijencije koja zahteva dijalizu (što je veoma retko). Većina pacijenata sa PNH ne razvije značajne probleme sa bubrezima, ali je neophodno njihovo pažljivo praćenje. Povremeno, tokom epizoda teške hemolize i hemoglobinurije, može doći do iznenadnog (akutnog), ali najčešće privremenog otkazivanja bubrega. Važno je da pacijenti unose dovoljno tečnosti kako bi se bubrezi održali hidriranim i smanjio rizik od akutnih bubrežnih komplikacija.
Plućna hipertenzija (PHT):
Predstavlja povišen krvni pritisak u plućnim arterijama, koji se može razviti usled krvnih ugrušaka ili smanjene sposobnosti krvi da prenosi kiseonik. Dovodi do otežanog disanja i opterećenja srca.
Hronična anemija:
Pošto PNH dovodi do razgradnje crvenih krvnih zrnaca, organizam može imati poteškoće da održi normalne vrednosti krvi, što rezultira hroničnom anemijom. To može uzrokovati trajni umor, slabost i smanjen kvalitet života.
Žučni kamenci:
To su očvrsle naslage digestivne tečnosti koje se mogu formirati u žučnoj kesi, organu koji učestvuje u preradi žuči u digestivnom sistemu. Ukoliko dođe do zapušenja žučnih kanala, mogu se javiti nagli i pojačani bolovi u stomaku, mučnina, bol u leđima između lopatica ili bol u desnom ramenu. Kod pacijenata sa PNH može se javiti i žučni mulj, koji može izazvati slične simptome kao i žučni kamenci.
Oštećenje organa:
Dugotrajne epizode hemolize i posledični nedostatak kiseonika u krvotoku mogu dovesti do oštećenja vitalnih organa, poput jetre, srca i pluća.
Rano prepoznavanje i adekvatno lečenje ovih komplikacija, uz redovno praćenje, od ključnog su značaja za poboljšanje ishoda i kvaliteta života osoba sa PNH.
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) je retko oboljenje, ali su napreci u razvoju terapija specifičnih za PNH značajno poboljšali prognozu za pacijente. Iako ne postoji trajni lek, dostupne su različite terapijske opcije koje pomažu u kontroli simptoma, smanjenju komplikacija i poboljšanju kvaliteta života.
Glavni ciljevi lečenja PNH su smanjenje razgradnje crvenih krvnih zrnaca, smanjenje rizika od nastanka krvnih ugrušaka i zbrinjavanje pratećih stanja, poput anemije.
Ove terapijske opcije, uz redovnu medicinsku negu, pomažu pacijentima da kontrolišu bolest, smanje rizik od komplikacija i, idealno, vode zdraviji život. Nažalost, u većini zemalja sveta pacijentima sa PNH nisu dostupne terapije specifične za ovu bolest zbog izuzetno visoke cene. Iako postoje bioslični lekovi za inhibiciju C5 komponente komplementa, oni do sada nisu značajno povećali globalnu dostupnost PNH-specifičnog lečenja. U Republici Srbiji trenutno su registrovane i na listi samo dve PNH-specifične terapije i to Ravulizumab i Ekulizumab
Najčešće terapijske opcije za PNH:
Specijalizovani lekovi za PNH:
Postoje specijalizovani lekovi, uključujući Soliris® (ekulizumab), Ultomiris® (ravulizumab), Aspaveli® / Empaveli® (pegcetacoplan), Fabhalta® (iptakopan), PiaSky™ (crovalimab-akkz) i Voydeya™ (danikopan), koji blokiraju različite delove imunog sistema (komplement sistem), koji je odgovoran za razgradnju crvenih krvnih zrnaca kod pacijenata sa PNH. Sprečavanjem razgradnje eritrocita, ovi lekovi smanjuju simptome PNH i rizik od tromboze. Lekovi se primenjuju na različite načine: putem infuzija, tableta ili potkožnih injekcija, u zavisnosti od terapije.
Antikoagulantna terapija (lekovi za razređivanje krvi):
S obzirom na povećan rizik od opasnih krvnih ugrušaka kod PNH, pacijentima se mogu propisati antikoagulansi. Ovi lekovi pomažu u sprečavanju stvaranja ugrušaka.
Transfuzije krvi:
Pacijenti sa teškom anemijom često zahtevaju transfuzije eritrocita kako bi se nadoknadila crvena krvna zrnca izgubljena tokom procesa hemolize. Transfuzije mogu privremeno poboljšati nivo energije i ublažiti umor izazvan niskim brojem eritrocita, pri čemu trajanje efekta varira od pacijenta do pacijenta.
Suplementi gvožđa i folne kiseline:
Kako PNH često dovodi do gubitka gvožđa usled hemolize, suplementacija gvožđem i folnom kiselinom može pomoći u održavanju adekvatnog nivoa gvožđa i podržati stvaranje crvenih krvnih zrnaca.
Alogena transplantacija koštane srži (TKM):
Alogena transplantacija koštane srži podrazumeva zamenu sopstvenih ćelija koštane srži pacijenta (koje proizvode PNH ćelije) zdravim ćelijama koštane srži donora. Transplantacija koštane srži je jedini kurativni vid lečenja PNH, ali nosi visok rizik od ozbiljnih komplikacija i zato se preporučuje samo kod određenih pacijenata. Najčešće se ne savetuje kod pacijenata kod kojih su dostupne PNH-specifične terapije, osim u slučajevima kada postoji teško oštećenje koštane srži udruženo sa PNH, kao što je aplastična anemija. Međutim, transplantacija se češće primenjuje u zemljama u kojima PNH-specifične terapije nisu dostupne.
Redovno praćenje i suportivna terapija:
Kontinuirana medicinska briga je ključna u lečenju PNH. Ona uključuje redovne analize krvi radi praćenja hemolize, funkcije bubrega i veličine PNH ćelijske populacije (poznate kao PNH klon), kao i zbrinjavanje simptoma bolesti.